Fabuła jest zbudowana wokół wyprawy dwóch braci na dziki zachód. Wszystko zaczyna się w ich rodzimej Georgii, w trakcie wojny secesyjnej, kiedy Ray i Thomas walczą po stronie Konfederatów. Jednak silna więź jaka łączy braci oraz własne zdanie na temat pos, łuszeństwa wobec przełożonych, skłaniają ich do dezercji i ucieczki na nieskolonizowany jeszcze wtedy zachód. Obaj będą walczyć ramię w ramię w trakcie poszukiwań zaginionego skarbu, aż do momentu kiedy piękna seniorita stanie między nimi i nastawi brata, przeciwko bratu. Na swojej drodze przyjdzie im się zmierzyć m.in. z wodzem-renegatem z plemienia Apaczów, meksykańskim królem bandytów oraz opętanym żądzą zemsty pułkownikiem armii Konfederatów. Call of Juarez: Więzy Krwi to epicki western opowiadający o, chciwości i honorze, zazdrości i zdradzie, przemocy i ostatecznie - odkupieniu.